摘要:以DL-絲氨酸為原料經(jīng)過酯化、拆分和水解制備D -絲氨酸

關(guān)鍵詞:DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽; D -絲氨酸甲酯 L-DBTA二鹽;拆分;D -絲氨酸

D-絲氨酸是一種重要的手性中間體，其廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)科研中，近年年，以D-絲氨酸為中心的研究已經(jīng)成為目前神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，并取得了許多重要成果。

隨著D-絲氨酸應(yīng)用研究的深入,對(duì)D -絲氨酸的需求也越來越大，這就迫切需要有一種經(jīng)濟(jì)高效的生產(chǎn)D-絲氨酸的工藝。已報(bào)道的制備D -絲氨酸的方法主要有:微生物轉(zhuǎn)化或酶拆分法^[1-2]和傳統(tǒng)的拆分法。

我們以DL-絲氨酸及易于合成和回收的L-2,3 -二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)為原料，經(jīng)過酯化，拆分，水解等反應(yīng)制得了D -絲氨酸，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，得到了較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這一路線,單步反應(yīng)簡單，反應(yīng)條件溫和，各步收率均在80%以上，所得到的D-絲氨酸的旋光純度可達(dá)到98%。

1 材料與方法

1.1 藥品與儀器

無水甲醇，無水乙醇，氯化亞砜，三乙胺等均為分析純；DL-絲氨酸和L-2，4-二苯甲酰酒石酸（L-DBTA)由實(shí)驗(yàn)室合成。

X4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，WZZ -1S數(shù)字式自動(dòng)旋光儀，Perkin -Elmer型紅外光譜儀，Mercury300H核磁共振儀。

1.2 DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽制備

取無水甲醇150 mL(0.15 mol L-1)置于250mL三口瓶中，用冰鹽混合浴降溫至-10 ℃ ，向其中滴加氯化亞砜13.6 mL,滴加完畢，加入DL-絲氨酸15 g并在室溫下攪拌反應(yīng)3 h，再回流2 h。反應(yīng)結(jié)束后蒸去溶劑并加入一定量無水乙醚攪拌，過濾，干燥得DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽白色片狀結(jié)晶21.2g，收率95.4%。m.p.133～135℃ ,[α]²⁰_D=0.0 ⁰(C=2.0, H2O)。

1.3 D-絲氨酸甲酯 L-DBTA二鹽的制備

取DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽20 g(0.11 mol L-1)置于100 mL三口瓶中,加入無水乙醇40 mL，攪拌并通入NH3，調(diào)節(jié)pH=8.0，過濾除去NH4Cl，將濾液倒入150 mL三口瓶并升溫至60℃ ，滴加12g L-DBTA的乙醇溶液，加畢，在該溫度下繼續(xù)攪拌10 min,自然降溫至室溫,再用冰浴降溫1 h，過濾并用少量無水乙醇洗滌，干燥得白色結(jié)晶18.7 g，收率97.6%。m.p. 167～169℃。[α]_D²⁷ =79.8⁰(C=2.5,H2O)。IR(KBr,cm^-1):3241(νOH), 3100 -

2600(νNH2 +), 1758,1717(νC=O), 1629(νCOO-),

1563,1541,1454(νC=C); 1HNMR(300MHZ, D₂O,δppm):3.75(s, 6H), 3.86-4.01(m,4H),4.16(q,2H),5.61(s,2H),7.44-7.49(t,4H),7.59-7.61(d,2H),8.02(d,4H)。

1.4 D-絲氨酸制備

取D-絲氨酸甲酯L-DBTA二鹽18.0 g(0.03mol L-1)置于150 mL三口瓶中,加入20 mL H2O，在40℃滴加4 mol L-1的鹽酸15 mL,攪拌反應(yīng)2h，然后降到室溫，過濾，干燥得9.8 g L-DBTA,收率86.7%。將濾液減壓濃縮后，再加入4 mol L-1的鹽酸15 mL，升溫到80℃反應(yīng)50 min，減壓蒸干加入30 mL無水乙醇，滴加三乙胺，調(diào)節(jié)pH=8.0，然后過濾，得白色結(jié)晶5.1 g，收率80.4%。mp228℃(dec),[α]D20= + 6.80(C=2.5, H2O)。

1.5 L-絲氨酸回收

將標(biāo)題1.3所得濾液減壓濃縮蒸干，然后加入4mol L-1的鹽酸30 mL，在80℃加熱反應(yīng)50 min，然后減壓濃縮蒸干，加入30 mL無水乙醇，滴加三乙胺，調(diào)節(jié)pH=8.0，過濾，干燥得白色結(jié)晶5.6 g，收率83%。mp228℃(dec)，[α]D20 = -6.720(C=2.5,H2O)。

2 結(jié)果與討論

2.1 DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽制備

通過考察原料的配比，反應(yīng)溫度以及反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，得到了制備DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽的較佳的工藝條件為:n(DL -serine):n(SOCl2):n(無水MeOH)=1:1.3:25，在-10℃滴加SOCl2，滴加完畢后在室溫下反應(yīng)3 h，再在65℃加熱反應(yīng)2 h，即可得到DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽，收率最高可達(dá)96%。

2.2 D-絲氨酸甲酯 L-DBTA二鹽的制備

在拆分反應(yīng)過程中，D-絲氨酸甲酯 L-DB-TA二鹽的溶解度較小，首先從體系中結(jié)晶析出，水解以后得到D -絲氨酸甲酯，反應(yīng)母液可回收L-絲氨酸，回收率77.3%,L-絲氨酸消旋后得到DL-絲氨酸，可循環(huán)用于下一次的反應(yīng)。

2.3 D-絲氨酸的制備

D-絲氨酸甲酯水解時(shí)間，酸的濃度對(duì)D -絲氨酸的純度和產(chǎn)率都有較大影響。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間太長或酸濃度過高時(shí)，D-絲氨酸有部分消旋化，使產(chǎn)物的光學(xué)純度降低；但是反應(yīng)時(shí)間太短或酸濃度過低，水解不完全又會(huì)使產(chǎn)率降低，因此應(yīng)控制適宜的酸濃度和水解時(shí)間。

綜上所述,通過將DL-絲氨酸酯化,然后以L-DBTA作為拆分劑拆分并進(jìn)而制備D -絲氨酸是一條可行的途徑。所用拆分劑的合成原料易得,合成工藝簡單,拆分后拆分劑可以回收再利用,成本較低,流程短,實(shí)驗(yàn)條件易于控制,產(chǎn)品光學(xué)純度高,是一條具有潛在工業(yè)應(yīng)用價(jià)值的合成路線。

文獻(xiàn)

[1] Ikead, Hajime, et al, Process for producing D -Serine[P]. 2003, EP20010980931.

[2]  Sato, Haruyo, Microbial manufacture of D -Serine [P].1989, JP64002594A2.

[3] 吳劉洋，蔣立建，李建俊，喻明軍.以DL-絲氨酸為原料制備D-絲氨酸的新方法[J].氨基酸和生物資源，2007，29（2）：40-41.